近日,，我校生理學(xué)系/細胞生理學(xué)教育部重點實驗室曹濟民教授團隊在中國科學(xué)院一區(qū)top期刊《International Journal of Biological Macromolecules》（IJBM）連續(xù)發(fā)表了題為“Crystal structure of F10 core protein from Mpox virus reveals its potential inhibitors”（2025 Jan; 284(Pt 1):138079. doi: 10.1016/j.ijbiomac.2024.138079）和“Structure-based discovery of dual-target inhibitors of the helicase from Bagaza virus”（2025 Jan 5, online ahead of print. doi: 10.1016/j.ijbiomac.2025.139536）的兩篇研究論文，分別成功解析了猴痘病毒F10核心蛋白和巴加扎病毒解旋酶的晶體結(jié)構(gòu),，并依據(jù)蛋白結(jié)構(gòu),，篩選出了相關(guān)抗病毒藥物,。IJBM為生物大分子研究領(lǐng)域的經(jīng)典國際期刊，目前為中國科學(xué)院一區(qū)top期刊,，IF=7.7,。在這兩篇論文中，博士研究生趙蓉均為第一作者,，曹濟民教授,、周鑫教授和王德平教授為共同通訊作者,。

1. 猴痘病毒（MPXV）F10核心蛋白的結(jié)構(gòu)解析及抑制劑篩選。MPXV是痘病毒科的一種DNA病毒,，感染人體后引起猴痘,。猴痘具有很高的傳染性，并有一定的致死性,，但尚無有效治療藥物,。目前已報告了15600多例人猴痘病例和537例死亡病例。MPXV的RNA聚合酶（RNAP）由RNAP核心酶和病毒早期轉(zhuǎn)錄因子（VETF）,、核苷三磷酸磷酸水解酶（NPH-I）,、RNA聚合酶相關(guān)蛋白（Rap94）和F10核心蛋白等因子組成，負(fù)責(zé)猴痘DNA的早期轉(zhuǎn)錄,。二聚體F10核心蛋白可穩(wěn)定Rap94的N端區(qū)域和NPH-I的C端結(jié)構(gòu)域,，從而增強RNAP復(fù)合物的穩(wěn)定性。該工作以1.5 Å的高分辨率解析了F10核心蛋白的晶體結(jié)構(gòu),，并將MPXV F10核心蛋白與已解析的痘苗病毒（VACV） RNAP的結(jié)構(gòu)進行比對,，確定了F10核心蛋白與NPH-I結(jié)合的空腔。針對該空腔進行了靶向F10核心蛋白的抗病毒藥物虛擬篩選,，發(fā)現(xiàn)28種化合物可作為潛在的MPXV抑制劑,，首次篩選了靶向RNAP的抗MPXV藥物，該研究提供了一種開發(fā)抗猴痘藥物的新技術(shù)路徑,。

圖 1. MPXV F10在RNAP中的作用機制及針對F10篩選MPXV抑制劑的策略

2. 巴加扎病毒（BAGV）解旋酶（helicase）的晶體結(jié)構(gòu)解析及抑制劑篩選,。BAGV是一種黃病毒，以蚊蟲為傳播媒介,，不僅引起了嚴(yán)重的禽類死亡,，人體感染后還會引起腦炎。BAGV基因組編碼10種蛋白,，包括3種結(jié)構(gòu)蛋白和7種非結(jié)構(gòu)蛋白,。BAGV的NS3蛋白的C端在BAGV復(fù)制過程中起解旋酶的作用，利用ATP水解能量將病毒RNA雙鏈解開以幫助病毒進一步復(fù)制,。該工作解析了BAGV helicase的晶體結(jié)構(gòu),，揭示了該helicase中的NTP和RNA結(jié)合口袋，可作為抗BAGV藥物的靶點,?；谠摻庑傅木w結(jié)構(gòu)，通過虛擬篩選,，發(fā)現(xiàn)了20種同時靶向NTP結(jié)合位點和RNA結(jié)合位點的化合物,。并通過分子對接、氨基酸突變分析,、等溫滴定量熱法（ITC）和ATP酶活檢測,，發(fā)現(xiàn)EGCG,、Quercitrin、Citicoline sodium及Isochlorogenic acid C對BAGV解旋酶的雙靶點的親和力高,，并能明顯抑制ATP酶的活性,，因而這四種化合物可能是最有前景的BAGV抑制劑。該工作的亮點是發(fā)現(xiàn)了BAGV helicase的雙靶點抑制劑,，這為推進針對BAGV以及其他黃病毒的創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn)提供了新的策略,。

圖2. 基于BAGV helicase結(jié)構(gòu)的虛擬篩選和分子對接發(fā)現(xiàn)BAGV的雙靶點抑制劑

（圖文/趙蓉）