第二臨床醫(yī)學(xué)院王蓓課題組揭示了CB1受體拮抗劑利莫那班對阻塞性睡眠呼吸暫停介導(dǎo)的腎臟損傷具有保護作用
據(jù)2020年最新流行病學(xué)統(tǒng)計,，我國阻塞性睡眠呼吸暫停（Obstructive sleep apnea, OSA）的患者已達1.76億,，且高發(fā)人群為30-60歲的中年人群,。國內(nèi)外研究已證實OSA是導(dǎo)致多器官損傷獨立的,、可被糾正的,、重要的誘發(fā)因素之一,，其對生活及健康的負面影響極大,。多數(shù)OSA患者可出現(xiàn)嚴(yán)重的器官損傷,，如：心,、腦血管意外,、糖尿病、腫瘤及腎臟疾病等,。慢性間歇性低氧（Chronic intermittent hypoxia,，CIH）是OSA的主要病理特征，能產(chǎn)生眾多靶器官的嚴(yán)重損害,，所以CIH被認為是多種疾病的獨立危險因素,。過去20年越來越多的證據(jù)表明，未經(jīng)治療的OSA患者患慢性腎?。–hronic kidney disease, CKD）的風(fēng)險增加,。最近的研究表明，OSA可通過腎內(nèi)缺氧促進CKD的發(fā)生,。因此,，為OSA介導(dǎo)的CKD開發(fā)一種新的藥物將對改善臨床治療效果、減少患者經(jīng)濟負擔(dān)產(chǎn)生重大影響,。
最近的研究表明,，CIH可以通過調(diào)節(jié)線粒體功能引起靶器官損傷。由于高能量需求,，腎小管上皮細胞富含線粒體,，因此線粒體在腎臟疾病發(fā)病機制中所發(fā)揮的作用成為近年來的研究熱點。之前的研究表明,，線粒體損傷和線粒體氧化應(yīng)激可以導(dǎo)致腎小管細胞損傷,，并在腎臟疾病中誘導(dǎo)細胞凋亡。線粒體是活性氧（Reactive oxygen free radical species,，ROS）產(chǎn)生的主要來源,。過量的ROS會導(dǎo)致氧化應(yīng)激和線粒體功能障礙，引起細胞衰老,、損傷和凋亡,。線粒體還是動態(tài)的細胞器,，其不斷發(fā)生分裂和融合，以維持一個健康的線粒體池,。線粒體動力學(xué)受到促融合有絲分裂融合蛋白：絲裂融合蛋白1和2（Mitofusins 1 and 2, Mfn1,、Mfn2）、視神經(jīng)萎縮（Optical atrophy,，OPA1）以及促分裂蛋白：動力相關(guān)蛋白1（Dynamin related protein 1, DRP1）,、線粒體裂變蛋白1（Mitochondrial fission 1, Fis1）的精細調(diào)節(jié)。P66Shc是屬于ShcA家族的一種銜接蛋白,，一些研究表明,，p66Shc激活和磷酸化可誘導(dǎo)線粒體斷裂，能增加分裂蛋白和凋亡因子之間的相互作用,，并激活下游凋亡途徑,。
因此，識別CIH中調(diào)節(jié)線粒體動力學(xué)并導(dǎo)致腎臟疾病和腎功能紊亂的分子對于實施治療策略至關(guān)重要,。最近的研究為大麻素受體1（Cannabinoid receptor 1,，CB1R）提供了新的思路，有報道稱它可能通過調(diào)節(jié)腎臟線粒體動力學(xué)影響線粒體功能,。目前,，CB1R拮抗劑已被用于抑制CB1R的過度表達，但這些拮抗劑是否能減輕或預(yù)防CIH介導(dǎo)的腎臟損傷尚不清楚,。我們的前期研究證實CIH條件下可引起機體CB1R表達的增高,，那么我們推測CIH可能通過增加CB1R的表達進而引起線粒體動力學(xué)異常從而導(dǎo)致腎臟損傷。因此,，我們建立了OSA的動物模型-CIH模型,，還通過體內(nèi)實驗檢測了大鼠腎組織中CB1R、p66Shc及線粒體動力學(xué)相關(guān)蛋白Fis1,、Mfn1表達的變化,，以及給予CB1R拮抗劑利莫那班（Ri）靶向封閉CB1R后檢測上述各指標(biāo)表達的變化，觀察用藥前后腎組織病理及腎小管上皮細胞線粒體形態(tài),、功能情況,，證實該藥可以通過調(diào)節(jié)線粒體動力學(xué)減輕OSA誘導(dǎo)的腎臟損傷。
圖1.各組大鼠腎臟組織PAS染色代表性圖片
A：NC組,；B：4w CIH組,；C：6w CIH組；D：4w CIH+Ri組,；E: 6w CIH+Ri組
圖2.各組大鼠腎小管上皮細胞線粒體的透射電鏡代表性圖像
A：NC組,；B：4w CIH組；C：6w CIH組,；D：4w CIH+Ri組,；E: 6w CIH+Ri組
圖3.各組大鼠腎臟組織Fis1,、p66shc,、Mfn1的 Western blot 代表性圖像
該系列研究成果由王蓓教授團隊完成,。文章發(fā)表在《BMC nephrology》雜志上，第一作者是博士生趙莉,。
