第二臨床醫(yī)學(xué)院王宏偉課題組發(fā)現(xiàn)造血前B細(xì)胞白血病轉(zhuǎn)錄因子相互作用蛋白(HPIP)促進(jìn)白血病進(jìn)展
急性白血病（Acute Leukemia, AL）是由一系列突變事件引起的高度異質(zhì)性疾病,，具體發(fā)病機(jī)制未明,，其特征是白血病細(xì)胞惡性克隆性增生，分化障礙，凋亡受阻,，并在骨髓,、血液和其他組織中大量蓄積，影響了正常的造血功能,。根據(jù)累及細(xì)胞的不同,，AL又可分為急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）和急性髓系白血?。ˋML）,。ALL在兒童患者中常見(jiàn)，其發(fā)病年齡通常是2-5歲,，發(fā)病率為 4.2/100,000 例,，占所有小兒白血病的76-80%；成人ALL發(fā)病率為1/100,000,，但成人患者的長(zhǎng)期存活率明顯更差,。而AML在成人患者中常見(jiàn)，且發(fā)病率隨著年齡增長(zhǎng)逐漸增加,。
AL患者的常規(guī)治療手段是化療和造血干細(xì)胞移植,，但緩解后復(fù)發(fā)、治療相關(guān)耐藥和難治性白血病仍然是不可攻克的難題,，因此探究AL的發(fā)生發(fā)展機(jī)制及開(kāi)發(fā)新的靶向藥物對(duì)提高和改善患者預(yù)后和長(zhǎng)期生存有重要意義。
HPIP是前B細(xì)胞白血病同源序列1(PBX1)的輔助抑制因子,，同時(shí)也是一個(gè)細(xì)胞骨架蛋白,，在子宮內(nèi)膜癌、結(jié)直腸癌等惡性實(shí)體腫瘤中扮演癌基因角色,；在造血系統(tǒng)中的研究尚無(wú)定論,。
山西醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院血液病分子診療山西省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室王宏偉課題組在2018-2023年首次在患者、細(xì)胞,、動(dòng)物水平研究了HPIP在AL中的生物學(xué)作用,，首次在HPIP高表達(dá)的AL細(xì)胞模型上證明了奧米帕利西布和克唑替尼聯(lián)合阿糖胞苷與柔紅霉素(DA)的化療方案優(yōu)于DA，首次利用Fgd5-CreERT2小鼠構(gòu)建了造血干細(xì)胞特異性基因敲入和基因敲除小鼠模型,。
課題組對(duì)35例B-ALL,、6例T-ALL和112例AML患者骨髓的HPIP表達(dá)進(jìn)行檢測(cè)與臨床特征及預(yù)后分析，證明了高表達(dá)HPIP的AL患者預(yù)后不良,。通過(guò)慢病毒感染構(gòu)建細(xì)胞模型,，證明了HPIP高表達(dá)時(shí)通過(guò)活化AKT通路、ERK通路,、微管活動(dòng)通路蛋白和耐藥蛋白對(duì)AL細(xì)胞發(fā)揮促增殖,、抑凋亡、提高細(xì)胞耐藥性的生物學(xué)作用。克唑替尼或奧米帕利西布無(wú)論單藥還是聯(lián)合DA均可顯著降低HPIP表達(dá),抑制AL細(xì)胞增殖,。
課題組進(jìn)一步構(gòu)建造血干細(xì)胞特異性敲入和敲除HPIP基因的小鼠模型,，證實(shí)了HPIP可促進(jìn)骨髓粒系、淋巴系細(xì)胞增殖的作用,；并發(fā)現(xiàn)HPIP使小鼠肝脾白細(xì)胞浸潤(rùn),，脾臟腫大明顯。
此部分內(nèi)容為博士論文研究?jī)?nèi)容之一,，受?chē)?guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（81670126）,、山西省衛(wèi)生計(jì)生委科研資助項(xiàng)目（2017060）、山西省研究生教育創(chuàng)新項(xiàng)目（2C592020019）資金資助,，尚未發(fā)表,。
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圖1. 不同藥物組合對(duì)HPIP高表達(dá)的白血病細(xì)胞的增值抑制率比較。 |
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圖2. 轉(zhuǎn)基因小鼠的基因靶向策略及繁育策略,。 |
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圖3. HPIP使小鼠肝臟白細(xì)胞浸潤(rùn) ,。 |
