汾陽學院徐義榮課題組研究Ezrin調節(jié)YAP和PD-L1參與非小細胞肺癌進展的機制
肺癌的發(fā)病率在全球惡性腫瘤中排名第二,，死亡率第一，是人類急需解決的一大難題,。PD-1/PD-L1抗體治療是免疫治療最有效的方法之一,，可以提高晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者的生存率，明顯改善預后,，是目前最具有前景的治療方法之一,。2019年,，中國引進免疫檢查點抑制劑納武利尤單抗治療非小細胞肺癌，開啟了中國非小細胞肺癌免疫治療的先河,。但臨床研究表明,，僅有約20％的非小細胞肺癌患者效果顯著。PD-1/PD-L1抗體治療受益率低主要有以下原因：首先PD-L1蛋白表達存在高度的異質性,，而采用PD-L1的表達作為生物標記物來篩選免疫抑制劑治療受益人群并不準確,。其次是許多患者存在耐藥性。目前已經有很多針對PD-L1調控的分子靶點抑制劑與PD-L1/PD-1抑制劑聯(lián)合使用治療癌癥,，可以解決耐藥性的問題,，提高患者的生存率，如PARP抑制劑奧拉帕尼和PD-L1抑制劑度伐利尤單抗可聯(lián)合治療卵巢癌,，PD-1抑制劑卡瑞珠單抗和VEGFR-2抑制劑阿帕替尼聯(lián)合治療食管鱗狀細胞癌。
2月16日,，山西醫(yī)科大學汾陽學院病理教研室徐義榮課題組在線發(fā)表題為“Ezrin regulates the progression of NSCLC by YAP and PD-L1”的研究論文,，初步探索了在非小細胞肺癌中Ezrin可以做為一種新的PD-L1的調節(jié)機制。未來有望為Ezrin抑制劑與PD-L1抑制劑聯(lián)合治療非小細胞肺癌提供一定的理論支持,。
本研究在非小細胞肺癌患者樣本中發(fā)現(xiàn),，PD-L1的陽性表達率為47.6%（78/164）、Ezrin的陽性表達率為43.9%（72/164）,、YAP的陽性表達率為54.3%（89/164）,，均高于正常肺組織，而且YAP和Ezrin的表達與PD-L1的表達呈正相關（圖1）,，提示Ezrin可能參與了非小細胞肺癌的發(fā)病機制,。
圖1NSCLC患者組織樣本中Ezrin、YAP和PD-L1的表達
進一步本研究采用Ezrin慢病毒載體轉染的方式,，在H1299細胞和A549細胞中分別敲除和過表達Ezrin,，觀察其對NSCLC細胞增殖、侵襲和遷移的影響,，研究者使用CCK8和集落形成實驗,，顯示Ezrin促進了細胞的增殖能力（圖2），通過劃痕實驗和transwell實驗表明Ezrin促進了細胞的遷移和侵襲能力（圖3）,，表明Ezrin參與了NSCLC的浸潤進展,，其調控機制可能為Ezrin調節(jié)YAP和PD-L1的表達，參與NSCLC的進展（如圖4）,。在裸鼠體內荷瘤實驗中得到相同的結果（如圖5）,。
圖2 Ezrin對細胞增殖能力的影響
圖3Ezrin對細胞遷移和侵襲能力的影響
圖4細胞實驗證實Ezrin調節(jié)YAP和PD-L1的表達
綜上所述，該研究證實了Ezrin可以促進NSCLC細胞的增殖,、遷移和侵襲,。其機制可能是Ezrin通過調節(jié)YAP和PD-L1的表達參與NSCLC的進展,。
圖5裸鼠荷瘤實驗證實Ezrin調節(jié)YAP和PD-L1的表達
山西醫(yī)科大學汾陽學院徐義榮副教授為本文通訊作者；其碩士研究生卜凡為第一作者,。該項目得到呂梁市惡性腫瘤研究重點實驗室,、呂梁市重點研發(fā)項目等資助。
