山西醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院心內(nèi)科張曉娟博士在TAAP雜志展示NADPH氧化酶激活介導(dǎo)阿霉素誘導(dǎo)心肌病時(shí)心肌細(xì)胞程序性壞死的機(jī)制研究
2023年2月9日,，山西醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院心內(nèi)科博士張曉娟以第一作者在《Toxicology and Applied Pharmacology》期刊發(fā)表了題為“GSK2795039 prevents RIP1-RIP3-MLKL-mediated cardiomyocyte necroptosis in doxorubicin-induced heart failure through inhibition of NADPH oxidase-derived oxidative stress”的研究論文，報(bào)道了NADPH氧化酶2抑制劑GSK2795039通過抑制NADPH氧化酶源性的氧化應(yīng)激，預(yù)防RIP1-RIP3-MLKL介導(dǎo)的心肌細(xì)胞程序性壞死,，從而改善DOX誘導(dǎo)的心肌重構(gòu)和心肌病,。
阿霉素(DOX)是一種廣泛用于癌癥治療的化療藥物，然而其嚴(yán)重的心臟毒副作用阿霉素限制了其在臨床的廣泛使用,。研究顯示阿霉素誘導(dǎo)心肌病與NADPH氧化酶（NADPHoxidase，Nox）來源的活性氧（ROS）有關(guān),，Nox是心血管細(xì)胞中ROS的主要來源,。Nox2基因敲除可抑制ROS的產(chǎn)生，改善DOX誘導(dǎo)心肌病的收縮功能障礙和心室重構(gòu),。程序性壞死是一種新發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞死亡形式,，由一系列復(fù)雜的蛋白質(zhì)介導(dǎo)，包括受體相互作用蛋白激酶1和3(RIP1,，RIP3)和混合譜系激酶域樣蛋白(MLKL),。GSK2795039是一種新型的小分子NADPH氧化酶2(Nox2)抑制劑。研究顯示GSK2795039在爪部炎癥模型中抑制Nox2來源的ROS產(chǎn)生,。在創(chuàng)傷性腦損傷小鼠模型中,，GSK2795039可顯著抑制Nox2表達(dá)和活性，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用,。然而Nox2抑制劑GSK2795039能否預(yù)防DOX誘導(dǎo)心肌病時(shí)心肌細(xì)胞程序性壞死其可能的機(jī)制仍不清楚,。
本研究采用DOX誘導(dǎo)的心肌病小鼠模型，從整體,、組織,、細(xì)胞和分子水平，探討Nox2抑制劑GSK2795039是否通過抑制Nox2來源的氧化應(yīng)激,，預(yù)防DOX誘導(dǎo)心肌病時(shí)RIP1-RIP3-MLKL介導(dǎo)的心肌細(xì)胞程序性壞死,。為DOX誘導(dǎo)心肌病的防治提供新的理論依據(jù)和治療靶點(diǎn)。
主要研究結(jié)果：
一,、Nox2抑制劑GSK2795039 改善阿霉素誘導(dǎo)心肌病小鼠的存活率
二,、GSK2795039可改善阿霉素誘導(dǎo)心肌病小鼠左心室功能
三、Nox2抑制劑 GSK2795039可減少阿霉素心肌病小鼠心肌NOX2亞基蛋白表達(dá)
四,、GSK279503減輕DOX誘導(dǎo)心肌病小鼠心肌氧化應(yīng)激
五,、GSK2795039可預(yù)防DOX誘導(dǎo)心肌病中RIP1-RIP3-MLKL介導(dǎo)的心肌細(xì)胞程序性壞死
六、GSK2795039減輕阿霉素誘導(dǎo)心肌病小鼠心肌纖維化
GSK2795039 抑制心肌纖維化TGFβ/Smad通路蛋白的表達(dá)
本研究為新型的NADPH氧化酶2抑制劑GSK2795039在DOX誘導(dǎo)心肌病小鼠模型中的作用提供了新的見解,，特別是GSK2795039對(duì)NADPH氧化酶亞基和心肌細(xì)胞程序性壞死的影響提供了新的依據(jù),。
本課題通訊作者為山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院李保教授及秦富忠教授。該課題得到了秦富忠教授的三個(gè)國自然科學(xué)基金項(xiàng)目的支持,。
