促卵泡刺激素及其受體介導(dǎo)的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎免疫細(xì)胞活化及機(jī)制研究
類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)是一種自身免疫性疾病,，其發(fā)病表現(xiàn)出明顯的性別和年齡特征，女性好發(fā),，發(fā)病高峰年齡為40-60歲,，與絕經(jīng)期年齡吻合，圍絕經(jīng)期體內(nèi)性激素的變化可能和疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān),。促卵泡刺激素（FSH）是一種糖蛋白類激素,，由垂體前葉嗜堿性粒細(xì)胞分泌，在圍絕經(jīng)期雌激素不變時(shí)就明顯升高,。近年來,，研究發(fā)現(xiàn)FSH除經(jīng)典的生殖調(diào)節(jié)作用外，還被證明還參與調(diào)節(jié)骨量及脂質(zhì)代謝,，介導(dǎo)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松,、肥胖、血脂異常及動(dòng)脈粥樣硬化等多種老年相關(guān)性疾病,。免疫紊亂是RA發(fā)病的重要機(jī)制,，關(guān)節(jié)滑膜局部多種免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，炎癥因子的分泌及自身抗體的產(chǎn)生共同作用導(dǎo)致關(guān)節(jié)滑膜慢性炎癥和骨破壞,。山西醫(yī)科大學(xué)第三臨床醫(yī)學(xué)院白求恩醫(yī)院張莉蕓教授課題組長(zhǎng)期從事類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎免疫紊亂的發(fā)病機(jī)制和干細(xì)胞治療對(duì)免疫細(xì)胞影響的研究,。
鑒于FSH越來越多性腺外作用的闡明，本研究通過文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)方法分析出靶向FSH治療老年相關(guān)的骨質(zhì)疏松,、肥胖和阿爾茨海默病是該領(lǐng)域的前沿課題,，但針對(duì)免疫系統(tǒng)的影響鮮有研究。課題組比較了RA患者和健康對(duì)照的性激素水平,，發(fā)現(xiàn)RA患者的FSH水平明顯高于健康對(duì)照,，并與RA的疾病活動(dòng)度呈正相關(guān)，且絕經(jīng)年齡與發(fā)病年齡呈明顯正相關(guān),，說明卵巢衰竭是RA發(fā)病的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素,。目前Anti-müllerian激素（AMH）是評(píng)估卵巢儲(chǔ)備功能的可靠標(biāo)志物，該課題組的一項(xiàng)meta分析研究也顯示RA患者的AMH水平顯著降低,，且與DMARDs治療無(wú)關(guān)（Int Arch Allergy Immunol. 2022;183(4):462-469）,。此外,，課題組研究發(fā)現(xiàn)RA患者及健康成人的外周血各類白細(xì)胞上均有FSHR的表達(dá)（圖1）。
圖1：RA患者及健康對(duì)照FSH水平及外周血細(xì)胞FSHR表達(dá)的水平
基于以上基礎(chǔ),，課題組又研究了FSH是否通過影響免疫細(xì)胞進(jìn)而介導(dǎo)RA的發(fā)生發(fā)展,。選取24只8周齡的DBA/1J雌性小鼠，構(gòu)建去卵巢模型后,，隨機(jī)分為四組,，給予不同干預(yù)后分別為FSH組、雙側(cè)去卵巢（OVX）組,、促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（GnRHa）組和假手術(shù)（Sham）組,，之后再誘導(dǎo)為膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎（CIA）模型。FSH影響CIA小鼠疾病的進(jìn)展,，抑制FSH分泌可以減輕CIA小鼠踝關(guān)節(jié)的骨破壞程度及炎細(xì)胞浸潤(rùn)程度,，延緩疾病的進(jìn)展。FSH通過促進(jìn)淋巴細(xì)胞的增殖參與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)生發(fā)展(圖2),。進(jìn)一步的脾臟轉(zhuǎn)錄組測(cè)序結(jié)果顯示FSH可能通過調(diào)控免疫反應(yīng)的正向調(diào)節(jié),、白細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)、補(bǔ)體激活及吞噬作用,、細(xì)胞黏附,、生長(zhǎng)發(fā)育、CD4+T細(xì)胞增殖及B細(xì)胞激活等生物學(xué)過程的基因表達(dá)來影響CIA小鼠脾臟細(xì)胞的功能,，參與炎癥反應(yīng)；這些基因主要富集于Wnt信號(hào)通路,、Hippo信號(hào)通路,、調(diào)控干細(xì)胞多能性、TNF信號(hào)通路,、碳水化合物消化吸收和細(xì)胞因子受體相互作用的信號(hào)通路,。因此，該研究有望為RA的預(yù)防和治療提供新的思路和靶點(diǎn),。
圖2.各組小鼠不同時(shí)期的臨床表現(xiàn)及外周血白細(xì)胞的變化
圖3 OVX組和GnRHa組CIA小鼠脾臟轉(zhuǎn)錄組測(cè)序差異基因的GO和KEGG分析
該工作的臨床研究部分以“High Follicle-Stimulating Hormone Level Associated With Risk of Rheumatoid Arthritis and Disease Activity”為題,，在線發(fā)表在Front Endocrinol雜志上（Front Endocrinol (Lausanne). 2022 Apr 22;13:862849），這項(xiàng)研究的第一作者是山西醫(yī)科大學(xué)2019級(jí)的博士生張鮮惠,，通訊作者是山西白求恩醫(yī)院風(fēng)濕免疫科張莉蕓教授,。該研究得到山西省科技廳基礎(chǔ)研究項(xiàng)目“促卵泡刺激素及其受體介導(dǎo)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎T淋巴細(xì)胞分化的機(jī)制研究（202103021223448）”資助。
